Согласно рандомизированному контролируемому исследованию, опубликованному в научном журнале Lancet, у детей с синдромом Драве, получавших фенфлурамин, наблюдалось снижение судорожных припадков по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в течение 14-недельного периода лечения.
Актуальность проблемы
Синдром Драве – это редкое, устойчивое к лечению эпилептическое заболевание. Синдром Драве поражает примерно 1 из 15 700-22 000 детей, рождающихся каждый год. Синдром Драве является причиной примерно 10% случаев эпилепсии, возникающих в детском возрасте, когда у пациентов наблюдаются частые изнурительные судороги, нарушения развития нервной системы, двигательные и поведенческие проблемы, а также высокая смертность вследствие внезапной смерти при эпилепсии (SUDEP). Пациенты с синдромом Драве имеют значительно более высокий уровень SUDEP по сравнению с общей популяцией пациентов с эпилепсией. Современные методы лечения не подходят для большинства пациентов, и примерно у 45% пациентов наблюдается более 3 судорожных припадков в месяц, несмотря на прием нескольких противоэпилептических препаратов.
Ранее препарат фенфлурамин использовался для похудения взрослых, страдающих ожирением, чаще всего в сочетании с другим препаратом для похудения, называемым фентермином, но был снят с рынка в 1997 году из-за высокого уровня проблем с сердцем у некоторых людей, принимающих высокие дозы до 220 мг в день. О противоэпилептических эффектах фенфлурамина сообщалось в небольших тематических и обсервационных исследованиях, в которых пациенты с синдромом Драве ежедневно принимали фенфлурамин в течение 30 лет с длительным, клинически значимым снижением частоты приступов, без признаков болезни клапанов сердца.
Материалы и методы обследования
В ходе исследования было проведено 2 идентичных рандомизированных контролируемых клинических испытания с продолжительностью в 3 фазы в течение 14 недель, предназначенных для оценки эффективности и безопасности фенфлурамина, по сравнению с плацебо – одно исследование в США и Канаде, а другое в Западной Европе и Австралии. Результаты двух испытаний были объединены и проанализированы вместе. Среди них 119 участников с синдромом Драве в возрасте от 2 до 18 лет (средний возраст составлял 9 лет).
Авторы отмечают, что пациенты, включенные в исследование, имели высокую судорожную нагрузку, в среднем около 1,5 судорожных припадков в день (около 40 судорог в течение 28-дневного периода). Участники были разделены на три группы, получавшие либо плацебо (40 участников), либо низкую дозу фенфлурамина (0,2 мг на кг в день – 39 участников), либо более высокую дозу (0,7 мг на кг в день – 40 участников). Препарат давали в пероральной форме родители и опекуны.
Девять пациентов вышли из состава пациентов до окончания исследования, в том числе 3 в группе плацебо (1 из-за недостаточной эффективности и 2 из-за решения пациента или опекуна) и 6 в группе с более высокой дозой (5 из-за побочных эффектов и 1 из-за решения пациента или опекуна). Кроме того, 6 пациентов в группе с более высокой дозой не переносили максимальную дозу из-за побочных эффектов и либо получали уменьшенную дозу (3 пациента), либо прекратили лечение (3 пациента). Эти пациенты были включены в группу более высоких доз для анализа.
Результаты научной работы
Сравнивая пациентов с более высокой дозой фенфлурамина (0,7 мг на кг в день) с пациентами, получавшими плацебо, авторы обнаружили снижение среднего числа судорожных припадков на 62%. Сравнивая уровень судорог у пациентов до и во время лечения, исследование показало, что у пациентов, получавших более высокую дозу фенфлурамина, частота судорожных припадков в среднем снижалась на 75% за 28 дней (с 21 до лечения на 28 дней до 5 во время лечения). У пациентов, получавших более низкую дозу, наблюдалось в среднем 42%-ое снижение (от 18 приступов за 28 дней до лечения до 13 приступов во время лечения), а в группе плацебо наблюдалось среднее снижение на 19% за 28 дней (с 27 до лечения в течение 28 дней до 22 во время лечения).
Наблюдая за побочными эффектами препарата, авторы обнаружили, что у 21-38% пациентов в группах активного лечения отмечалось снижение аппетита, а потеря веса выше 7% порога наблюдалась у 13% пациентов, принимавших фенфлурамин 0,2 мг/кг в день, и у 20% пациентов в группе, принимавшей фенфлурамин 0,7 мг/кг в день. Другими распространенными побочными эффектами были диарея, усталость, вялость и сонливость.
Эхография (ультразвуковое исследование сердца) во время исследования не выявила проблем с сердечными клапанами у респондентов, и никаких признаков высокого кровяного давления в артериях легких в течение всего исследования не наблюдалось. Тем не менее, эти результаты согласуются с данными, полученными при длительном применении фенфлурамина при синдроме Драве в Бельгии, где не было зарегистрировано ни одного случая проблем с сердцем при лечении фенфлурамином за 30 лет исследования.
Автор исследования Хелен Кросс (Helen Cross), научный сотрудник Института здоровья детей (Institute of Child Health) в Великобритании, объясняет: «Частые приступы судорог при синдроме Драве оказывают огромное влияние на жизнь пациентов и их семей. В нашем клиническом исследовании мы видели впечатляющие сокращения приступов у пациентов, получавших фенфлурамин по сравнению с плацебо».
Хелен Кросс добавляет: «Мы считаем, что фенфлурамин, если он будет одобрен регулирующими органами, может помочь в лечении пациентов с синдромом Драве, состоянием, отмеченным изнурительными припадками, крайне плохими последствиями для развития нервной системы и значительным показателем SUDEP. После завершения исследования большинство респондентов продолжили лечение в дальнейшем исследовании, где мы продолжали наблюдать клинически значимое уменьшение судорожных припадков без признаков повреждения сердечного клапана».
В настоящее время изучается ряд методов лечения синдрома Драве и других эпилептических энцефалопатий.
Авторы другого исследования утверждают, что 3 противосудорожных препарата одинаково эффективны при тяжелой форме эпилепсии.
