Сложная новая платформа для скрининга, разработанная учеными из Научно-Исследовательского Института Скриппса (Scripps Research Institute), позволила обнаружить ряд лекарственных соединений, в том числе ингредиент, содержащийся в леденцах от ангины, которые могут защитить клетки мозга от опасных стрессов, обнаруженных при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваниях. Результаты исследования опубликованы в научном журнале Science Advances.
Актуальность проблемы
Митохондрии представляют собой крошечные кислородные реакторы, которые снабжают клетки большей частью своей энергии. Митохондрии особенно важны для здоровья и выживания нейронов. Повреждение органелл все чаще признается в качестве основного фактора, а в некоторых случаях и причины заболеваний нейрональной дегенерации, таких как болезнь Альцгеймера, Паркинсона и БАС (боковой амиотрофический склероз). Ранее, ученые на первоначальной демонстрации своей платформы использовали ее для быстрого скрининга “библиотеки” из 2400 соединений, из которых они обнаружили более десятка, улучшающих здоровье нейрональных митохондрий и обеспечивающих широкую защиту от стрессов, обнаруженных при нейродегенеративных заболеваниях.
В настоящее время исследователи тестируют наиболее эффективный из этих протекторов митохондрий на животных моделях болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза и других заболеваний с конечной целью разработки одного или нескольких новых препаратов.
Материалы и методы обследования
Платформа скрининга впервые позволяет исследователям быстро протестировать «библиотеки» из тысяч молекул, чтобы найти те, которые обеспечивают широкую защиту митохондрий в нейронах. Система скрининга, разработанная автором исследования Рональдом Дэвисом (Ronald Davis), использует культивируемые нейроны из мозга мыши, в которых митохондрии помечены флуоресцентными метками.
Результаты научной работы
Ученые разработали экраны для молекул, которые могут усиливать митохондриальную функцию, но только путем сосредоточения внимания на митохондриях в клетках вне мозга. Система скрининга, которая измеряет состояние митохондрий в зрелых нейронах, требует культуры нейронов, которые относительно трудно поддерживать – отчасти потому, что они не делятся, чтобы создать новые нейроны. Сложные микроскопические изображения и полуавтоматический анализ изображений позволяют исследователям быстро регистрировать митохондриальные числа, формы и другие видимые признаки состояния нейронов до и после воздействия различных соединений.
Ученые обнаружили, что соединения с сообщенными преимуществами для митохондрий в других типах клеток не имели очевидных положительных эффектов для митохондрий в нейронах. Затем исследователи просмотрели библиотеку из 2400 соединений, которая включала в себя многие существующие лекарственные соединения, и обнаружили 149 со значительным положительным воздействием на нейрональные митохондрии.
В ходе дальнейших испытаний ученые отразили эти «удары» до гораздо меньшего числа и обнаружили несколько, которые могли бы надежно защитить митохондрии нейронов мыши от 3 стрессов, которые, как известно, вредны для митохондрий при болезни Альцгеймера: небольшие токсичные кластеры бета-белка амилоида; нейромедиатор глутамат, который может привести к гибели нейронов; и пероксид, высокореактивная молекула, которая может выделяться из поврежденных митохондрий и наносить вред здоровым митохондриям.
Соединения с благотворным действием защищали нейрональные митохондрии в некоторых отношениях в большей степени, чем другие, и, очевидно, действовали через различные биологические механизмы. Например, диклонин, анестетик, содержащийся в некоторых препаратах для лечения ангины, защищал культивируемые нейроны от глутаматной и пероксидной токсичности. Диклонин также увеличивал выработку энергии здоровыми митохондриями, а также активность синапсов нейронов-хозяев – точек соединения с другими нейронами.
«До сих пор остается загадкой, почему диклонин и другие местные анестетики оказывают такое влияние на митохондрии в нейронах – мы, конечно, этого не ожидали», – объясняет Дэвис.
Авторы другого исследования утверждают, что регулятор гибели митохондрий в клетках обеспечивает противоопухолевую активность.
