В новом исследовании с помощью метода редактирования генов ученые определили причину фатального расстройства дыхания у новорожденных, что поможет разработать потенциальное и крайне необходимое лечение при капиллярной дисплазии с использованием наночастиц.
Актуальность проблемы
В основном не поддающаяся лечению альвеолярно-капиллярная дисплазия обычно поражает детей в течение первого месяца жизни, согласно исследованию Медицинского центра детской больницы Цинциннати (Cincinnati Children’s Hospital Medical Center), опубликованному в журнале American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.
Болезнь лишает легочную систему кислорода после того, как кровеносные сосуды легких не формируются должным образом во время развития органов. Отсутствие кровеносных сосудов, называемых альвеолярными капиллярами, вызывает гипоксию, воспаление и приводит к летальному исходу.
«К сожалению до сегодняшнего дня не существовало эффективных методов лечения капиллярной дисплазии, кроме трансплантации легкого, поэтому в нашем исследовании мы поставили цель разработать новый метод в борьбе с данным заболеванием», – сообщает ведущий автор исследования Влад Калиниченко (Vlad Kalinichenko). «Мы определили стратегию лечения с помощью наночастиц, чтобы увеличить количество альвеолярных капилляров и помочь сохранить дыхательную функцию детей».
Заболевание уже давно связано с мутациями в гене FOXF1, важном регуляторе развития эмбриональных легких. По словам ученых, остается исследовать точные микробиологические процессы, которые подпитывают капиллярную дисплазию.
Материалы и методы исследования
Ученые проанализировали генетическую информацию пациентов с диагнозом капиллярная дисплазия, чтобы создать первую клинически значимую модель на животных. Ученые использовали CRISPR для воссоздания человеческих мутаций FOXF1 у мыши.
По словам авторов исследования, наличие клинически точных мышиных моделей заболевания капиллярной дисплазией позволило ученым преодолеть препятствие на пути понимания развития болезни.
Результаты научного исследования
Изучая взаимодействия белка-ДНК, связанные с геном FOXF1 в легочных клетках, авторы исследования обнаружили специфическую точечную мутацию с участием FOXF1 в месте связывания ДНК S52F и ядерного белка FOXF1. Мутация блокировала передачу молекулярных сигналов множеству нижестоящих генов-мишеней, участвующих в образовании легочных кровеносных сосудов.
Ученые также обнаружили, что мутантный белок S52F FOXF1 не взаимодействует с белком, называемым STAT3. Эта связь имеет решающее значение для стимулирования развития кровеносных сосудов в легких новорожденного. Это привело к дефициту STAT3 при развитии легких и неправильному формированию системы кровообращения легких у новорожденных детей.
Авторы предположили, что лечение новорожденных мышей с помощью STAT3 будет стимулировать развитие кровеносных сосудов в легких, но нужно было разработать способ доставки белка в легкие.
STAT3 раствор наночастиц
Исследователи обратились к технологии наночастиц для доставки мини-гена STAT3 в легкие новорожденных мышей. Они создали новый состав для так называемых наночастиц полиэтиленимина. Наночастицы могут нести терапевтический генетический материал в различные части тела при вводе пациентам внутривенно.
Терапевтическое введение ДНК STAT3 новорожденным мышам с мутацией S52F FOXF1 восстановило способность эндотелиальных клеток образовывать легочные кровеносные сосуды. Это стимулировало рост кровеносных сосудов у животных и образование воздушных мешков, называемых альвеолярными.
«Если эффективность наночастиц будет подтверждена в клинических испытаниях, метод генной терапии STAT3 можно было бы рассмотреть для лечения детей с диагнозом альвеолярно-капиллярная дисплазия со смещением легочных вен», – резюмирует Калиниченко. «Учитывая редкость данного заболевания, необходимо многоцентровое клиническое исследование для оценки эффективности генной терапии STAT3 у новорожденных и младенцев».
Авторы другого исследования установили, что наночастицы эффективны при лечении раковых заболеваний.
