Для превращения пищи в полезную энергию живым организмам нужен кислород. Фундаментальное значение кислорода понималось веками, но как клетки приспосабливаются к изменениям уровня кислорода, до сих пор неизвестно. Результаты исследования опубликованы в научном журнале Nobel Foundation.
Кислород в центре внимания
Кислород составляет около одной пятой атмосферы Земли. Кислород необходим для жизни животных: он используется митохондриями, присутствующими практически во всех клетках животных, для преобразования пищи в полезную энергию. В ходе эволюции были разработаны механизмы, обеспечивающие достаточное снабжение кислородом тканей и клеток. Сонная артерия содержит специализированные клетки, которые измеряют уровень кислорода в крови. В 1938 году Корнелю Хеймансу (Corneille Heymans) присудили Нобелевскую премию по физиологии за открытие, показывающее, как измерение кислорода в крови через каротидное тело контролирует частоту дыхания, напрямую связываясь с мозгом.
Материалы и методы обследования
Автор исследования Уильям Келин-младший (William Kaelin) из Института Каролины (Karolinska Institutet) с соавторами изучили, как клетки могут чувствовать и адаптироваться к изменяющейся доступности кислорода. Ученые изучили ген EPO и то, как он регулируется изменением уровня кислорода. Кроме этого исследователи изучали кислород-зависимую регуляцию гена EPO.
Результаты научной работы
Ученые определили молекулярный механизм, который регулирует активность генов в ответ на различные уровни кислорода. Ученые раскрыли механизм одного из самых важных адаптационных процессов в жизни и заложили основу для понимания того, как уровни кислорода влияют на клеточный метаболизм и физиологическую функцию. В дополнение к управляемой сонной системе быстрой адаптации к низким уровням кислорода (гипоксии) существуют и другие фундаментальные физиологические адаптации. Ключевым физиологическим ответом на гипоксию является повышение уровня гормона эритропоэтина (ЭПО), что приводит к увеличению продукции эритроцитов (эритропоэз). Важность гормонального контроля эритропоэза была известна еще в начале 20-го века, но как сам этот процесс контролировался кислородом, оставалось загадкой. Специфические сегменты ДНК, расположенные рядом с геном ЕРО, опосредуют ответ на гипоксию. Ученые обнаружили, что механизм восприятия кислорода присутствует практически во всех тканях, а не только в клетках почек, где обычно вырабатывается EPO. Это были важные результаты, показывающие, что механизм был общим и функциональным во многих различных типах клеток. В культивируемых клетках печени ученые обнаружили белковый комплекс, который связывается с идентифицированным сегментом ДНК кислородно-зависимым образом. Ученые назвали этот комплекс индуцируемым гипоксией фактором (HIF). Было обнаружено, что HIF состоит из двух различных ДНК-связывающих белков, так называемых факторов транскрипции, которые называются HIF-1α и ARNT.
Когда уровень кислорода высокий, клетки содержат очень мало HIF-1α. Однако, когда уровни кислорода низкие, количество HIF-1α увеличивается, так что он может связываться и, таким образом, регулировать ген EPO, а также другие гены с HIF-связывающими сегментами ДНК. Результаты исследования показали, что HIF-1α, который обычно быстро разлагается, защищен от разложения при гипоксии. При нормальном уровне кислорода клеточный аппарат, называемый протеасомой, разлагает HIF-1α. В таких условиях небольшой пептид убиквитин добавляют к белку HIF-1α. Убиквитин функционирует как метка для белков, предназначенных для деградации в протеасоме. Как убиквитин связывается с HIF-1α зависимым от кислорода образом, остается центральным вопросом. Ген VHL кодирует белок, который предотвращает возникновение рака. Результаты исследования показали, что раковые клетки, лишенные функционального гена VHL, экспрессируют аномально высокие уровни генов, регулируемых гипоксией; но когда ген VHL был вновь введен в раковые клетки, нормальные уровни были восстановлены. Это был важный момент, показывающий, что VHL каким-то образом участвует в контроле реакций на гипоксию. Дополнительные сведения были получены от нескольких исследовательских групп, показывающих, что VHL является частью комплекса, который маркирует белки убиквитином, маркируя их для деградации в протеасоме. Затем ученые сделали ключевое открытие: они продемонстрировали, что VHL может физически взаимодействовать с HIF-1α и необходим для его разложения при нормальных уровнях кислорода. Это окончательно связало VHL с HIF-1α.
Авторы другого исследования утверждают, что низкое содержание кислорода в яйце делает сердца будущих аллигаторов сильнее.
