Могут ли желчные кислоты, выделяемые печенью и желчным пузырем, играть роль в иммунитете и воспалении? Ответ, по-видимому, да, согласно двум отдельным исследованиям Гарвардской Медицинской школы (Harvard Medical School), опубликованным в журнале Nature.
Материалы и методы обследования
В своих экспериментах исследователи использовали недифференцированные, или наивные, мышиные Т-лимфоциты и подвергали их воздействию различных метаболитов желчных кислот по одному за раз.
Результаты научной работы
Результаты двух исследований, проведенных на мышах, показали, что желчные кислоты способствуют дифференцировке и активности нескольких типов Т-клеток, участвующих в регуляции воспаления и связанными с ним воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК). Ученые также показывают, что кишечные микроорганизмы имеют решающее значение для преобразования желчных кислот в молекулы иммунной сигнализации. В научной работе предложены возможные терапевтические пути для модуляции воспаления кишечника, процесса, лежащего в основе развития аутоиммунных состояний, таких как ВЗК.
Согласно первому исследованию, проведенному под руководством автора исследования Джуна Ха (Jun Huh), в природе желчные кислоты проявляют свой иммуномодулирующий эффект, взаимодействуя с иммунными клетками в кишечнике. Как только желчные кислоты покидают желчный пузырь и выполняют свои функции по растворению жира, они направляются вниз по пищеварительному тракту, где они модифицируются в иммунорегуляторные молекулы кишечными бактериями. Модифицированные желчные кислоты затем активируют два класса иммунных клеток: регуляторные Т-клетки (Tregs) и эффекторные хелперные Т-клетки, в частности Th17, каждый из которых отвечает за модуляцию иммунного ответа путем сдерживания или стимулирования воспаления.
В нормальных условиях уровни провоспалительных Th17-клеток и противовоспалительных Treg-клеток уравновешивают друг друга, поддерживая степень защиты от патогенов, не вызывая слишком сильного повреждающего ткани воспаления. Эти клетки играют ключевую роль в контексте кишечной инфекции. Th17 клетки провоцируют воспаление, чтобы подавить инфекцию, в то время как Tregs снижают воспаление, как только угроза становится менее интенсивной. Безудержная активность Th17 также может привести к аберрантному воспалению, которое способствует развитию аутоиммунных заболеваний и повреждает кишечник.
Исследования показали, что 2 отдельные молекулы желчной кислоты оказывают различное воздействие на Т-лимфоциты — одна молекула способствует дифференцировке Treg, а другая ингибирует дифференцировку Th17-клеток. Когда исследователи вводили мышам каждую молекулу, они наблюдали, как клетки Th17 и Treg животных снижались и поднимались соответственно. Кроме того, исследователи обнаружили, что два побочных продукта желчных кислот также присутствуют в человеческом стуле, включая стул людей с ВЗК—находка, которая предполагает, что тот же механизм действует и у людей.
«Наши результаты выявляют важный регуляторный механизм в иммунитете кишечника, показывая, что микроорганизмы в нашем кишечнике могут модифицировать желчные кислоты и превращать их в регуляторы воспаления», — объясняет Джун Ха.
Если эти результаты подтвердятся в дальнейших исследованиях, то они могут послужить основой для разработки мелкомолекулярных методов лечения, нацеленных на Treg-и Th17-клетки как средство контроля воспаления и лечения аутоиммунных заболеваний, поражающих кишечник.
Второе исследование под руководством Денниса Каспера (Dennis Kasper) сосредоточено на подмножестве воспалительных регуляторных Т-клеток, или Treg. Низкие уровни регуляторных Т-клеток толстой кишки (colonic Tregs) были связаны с развитием аутоиммунных заболеваний, таких как ВЗК и болезнь Крона.
Исследование Каспера показывает, что кишечная микробиота и диета работают совместно, чтобы модифицировать желчные кислоты, которые, в свою очередь, влияют на уровень Т-клеток толстой кишки у мышей. Ученые обнаружили, что низкий уровень Treg-клеток, вызванный дефицитом или отсутствием желчных кислот, приводит к развитию воспалительного колита—состояния, которое имитирует человеческий ВЗК.
Животные с нормальной популяцией бактерий в кишечнике, получавшие минимальную пищу, имели более низкие уровни Т-клеток толстой кишки и более низкие уровни желчных кислот, чем мыши, питающиеся богатой пищей. Однако животные без микробиоты, получающие богатую пищу, также имели низкий уровень Treg-клеток — открытие, которое показывает, что как кишечные бактерии, так и пищевые желчные кислоты необходимы для модуляции уровня иммунных клеток. Как и ожидалось, только у мышей, получавших минимальную диету, не дополненную молекулами желчных кислот, развился колит. Эксперимент подтвердил, что желчные кислоты играют важную роль в регуляции Treg-клеток, воспаления кишечника и риска развития колита.
«Наши результаты демонстрируют трехстороннее взаимодействие между кишечными бактериями, желчными кислотами и иммунной системой», — резюмирует Каспер. «Важно отметить, что вполне вероятно использование определенных кишечных бактерий в качестве способа модулировать риск заболевания».
Авторы другого исследования утверждают, что разрабатывается вакцина против воспалительных заболеваний кишечника.
