В новом исследовании, опубликованном в журнале eLife, ученые из Бригама и женской больницы (Brigham and Women’s Hospital) и Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School) обнаружили, что комбинированные эффекты редких, повреждающих мутаций, присутствующих с рождения, оказывают негативное влияние на здоровье и продолжительность жизни.
Актуальность проблемы
Большинство генетических вариантов, связанных с продолжительностью жизни, о которых в настоящее время знают исследователи, были обнаружены у долгожителей, которые живут до 100 лет и больше. Генетические варианты, ответственные за выживание остальной части населения, остаются плохо изученными.
«Роль редких повреждающих мутаций, уменьшающих продолжительность жизни, в значительной степени упускается из виду», – комментирует автор исследования Вадим Гладышев.
«До недавнего времени в генетических исследованиях можно было исследовать только общие варианты генов из-за небольшого количества участников», – объясняет соавтор исследования Анастасия Шиндяпина.
Известно, что редкие генетические варианты с укорочением белка (PTV) являются одними из наиболее разрушительных. Они, как правило, оказывают большее влияние, чем распространенные генетические варианты, и могут резко изменить количество и функцию важных белков в организме. Увеличение частоты PTV было связано со тяжелыми заболеваниями, такими как шизофрения, эпилепсия и аутизм.
Материалы и методы обследования
Большой набор данных, который определил генетическую последовательность десятков тысяч людей, позволяет ученым оценивать эффекты изменения ДНК, которые проявляются менее чем у 1 из 10000 субъектов. В новом исследовании ученые решили узнать, как количество PTV, с которыми человек рождается, влияет на продолжительность жизни. Ученые также хотели выяснить, может ли накопление дополнительных PTV на протяжении всей жизни повлиять на общее состояние здоровья и продолжительность жизни.
Ученые проанализировали геномные данные более чем 40 000 человек, которым в среднем было за 50 лет, зарегистрированных в британском Биобанке (UK Biobank). Ученые сравнили индивидуальное «бремя» PTV (общее количество PTV в геном каждого человека) с продолжительностью их жизни и «периодом здоровья»: временем, затрачиваемым на развитие тяжелых заболеваний, включая рак, сердечно-сосудистые заболевания, хроническую обструктивную болезнь легких, инсульт и деменцию.
Результаты научной работы
Полученные данные свидетельствуют о том, что 1 дополнительная наследственная повреждающая мутация может уменьшить жизнь на 6 месяцев, а комбинации редких мутаций определяют развитие таких заболеваний, как рак, сердечно-сосудистые заболевания и деменция. В новом исследовании ученые предположили, что оставшуюся дисперсию, которая способствует продолжительности жизни, можно объяснить комбинацией очень редких, но разрушительных мутаций, присутствующих в геноме каждого человека. Ученые обнаружили, что люди с наличием редких PTV имели меньший период здоровья и продолжительность жизни. Каждый дополнительный редкий PTV в геноме человека приводил к сокращению продолжительности жизни на 6 месяцев и сокращению период здоровья на 2 месяца. Результаты исследования показали, что естественное накопление PTV увеличивается пропорционально возрасту, но их влияние, вероятно, будет незначительным по сравнению с эффектами PTV, с которыми мы родились.
«Это означает, что генетические вариации, которые накапливаются в течение жизни, составляют лишь небольшую долю риска развития тяжелых заболеваний и смерти, с которыми мы все сталкиваемся по мере взросления», – объясняет соавтор исследования Андрей Тархов, исследователь из Сколковского института науки и технологий.
Выводы
Результаты исследования иллюстрируют удивительную роль редких мутаций, ранее недоступных для генетических исследований в процессе старения. Они также демонстрируют способность секвенирования экзома и генома, раскрывая генетическую архитектуру тяжелых заболеваний в интересах разработки будущей терапии.
Авторы другого исследования заявили, что мужчины-носители мутации BRCA2 должны чаще проходить скрининг на PSA.
