В результатах исследования, опубликованных в научном журнале Science Advances, Патрик Ху (Patrick Hu) из Медицинского центра Университета Вандербильта (Vanderbilt University Medical Center) обнаружил, что белок, который модулирует сигнальный путь, зачастую используемый при лечении рака, также необходим для биогенеза инсулина.
Материалы и методы исследования
Патрик Ху с соавторами показали, что белок, контролирующий путь PI3K / Akt, на который нацелены более 40 противоопухолевых препаратов, необходим для синтеза, обработки и секреции инсулина. Ху инициировал открытие с использованием нематодного червя Caenorhabditis elegans, модельной системы, обычно используемой в исследованиях в области генетики и развития.
Передача сигналов инсулина, безусловно, связана с диабетом, но связанная с ним сеть передачи сигналов инсулиноподобного фактора роста также участвует в развитии рака. Ученые использовали прямой генетический подход для скрининга червей C. elegans на компоненты пути, которые изменяются во время аномальной передачи сигналов инсулина.
TRAP-альфа находится на структуре внутри клеток, называемой эндоплазматическим ретикулумом (ЭР), где помогает производить белки, которые в конечном итоге будут секретироваться. Учитывая, что у некоторых людей с диабетом 2 типа есть общие генетические варианты в гене TRAP-альфа, Ху перенес эксперименты на бета-клетки поджелудочной железы. Ученые удалили TRAP-альфа из бета-клеток крысы.
Результаты научного исследования
Удаление привело к снижению общего содержания инсулина внутри клеток на 90%. Вместо того, чтобы проходить через ЭР для превращения в инсулин и секрецию, большинство родительских молекул инсулина деградировали, а те, которые избежали деградации, накапливались внутри бета-клеток. Результаты показывают, что без TRAP-альфа биогенез инсулина резко ухудшается.
«TRAP-альфа – первая ситуация, когда мы определили мутанта в черве и затем смогли переместить его в клеточную культуру млекопитающих, чтобы показать, что он влияет на фенотип заболевания», – добавляет Ху.
Ученые обнаружили, что удаление TRAP-альфа запускает отклик развернутого белка ЭР. Клетки обнаружили несвернутые белки, накапливающиеся внутри них, и уменьшили соответствующую экспрессию генов для борьбы с ней. Клетки также увеличивали экспрессию белков-шаперонов, которые помогают правильно складывать белки.
Помимо диабета, многие другие заболевания связаны с аномальными реакциями сворачивания белка и дисбалансом белка. К ним относятся нейродегенеративные заболевания, такие как боковой амиотрофический склероз и болезнь Альцгеймера.
«Вероятно, другие секретируемые молекулы помимо инсулина могут быть затронуты делецией TRAP-альфа», – говорит Ху. «Если мы сможем понять более широкую роль, которую TRAP-альфа играет в поддержании белкового гомеостаза, мы могли бы также разработать новые способы лечения других заболеваний», – резюмирует он.
Авторы другого исследования утверждают, что экстракты кофейных зерен уменьшают воспаление и резистентность к инсулину.
