Некоторые опухоли растут быстро, рано распространяются по организму и плохо отвечают на привычные методы лечения. К таким сложным формам относятся мелкоклеточные нейроэндокринные раки, которые могут развиваться в лёгком, предстательной железе и яичнике.
Исследователи из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (University of California, Los Angeles, UCLA) обнаружили у таких опухолей слабое место, связанное с потерей гена ретинобластомы (RB). Работа опубликована в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
Старшим автором исследования стал Оуэн Н. Витте (Owen N. Witte), первым автором — Эван Р. Абт (Evan R. Abt).
Почему потеря RB делает опухоль опасной
Ген ретинобластомы (RB) в норме помогает клетке контролировать деление. Его можно представить как один из «тормозов», который не даёт клеткам бесконтрольно размножаться.
Когда RB утрачен или выключен, опухолевые клетки получают преимущество: они быстрее делятся, легче накапливают другие нарушения и нередко хуже поддаются таргетной терапии. Таргетная терапия — это лечение, направленное на конкретные молекулярные мишени в опухоли, а не просто на все быстро делящиеся клетки.
Потеря RB часто встречается при мелкоклеточных нейроэндокринных опухолях. Эти раки считаются одними из наиболее трудных для лечения, особенно когда они уже распространились или возникли после устойчивости к другим видам терапии.
Что такое синтетическая летальность
Команда UCLA обнаружила, что опухоли без RB становятся особенно зависимыми от белка E2F3. E2F3 — это транскрипционный фактор, то есть белок, который помогает включать и выключать работу определённых генов. Такие белки участвуют в управлении делением и выживанием клетки.
Исследователи показали, что если в клетке уже потерян RB, то подавление E2F3 может остановить рост опухоли. Этот принцип называется синтетической летальностью.
Смысл в том, что клетка может пережить потерю одного механизма, но не выдерживает одновременного нарушения двух взаимосвязанных опор. Для здоровой клетки такая комбинация может быть менее критичной, а для раковой — смертельной.
Как учёные нашли эту зависимость
Одной из причин медленного прогресса в лечении мелкоклеточных нейроэндокринных опухолей было отсутствие хороших лабораторных моделей. Особенно это касается мелкоклеточного рака предстательной железы.
Чтобы решить эту проблему, исследователи создали модели на основе нормальных человеческих клеток предстательной железы. В эти клетки внесли пять ключевых изменений, связанных с развитием рака, включая потерю RB и гена опухолевого белка p53 (TP53). TP53 в норме помогает клетке реагировать на повреждение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и запускать защитные механизмы, включая остановку деления или гибель опасной клетки.
Затем клетки выращивали в виде органоидов. Органоиды — это миниатюрные трёхмерные структуры, которые в лаборатории частично воспроизводят свойства ткани. После этого их использовали для создания опухолевых моделей у мышей.
Генетический поиск слабых мест
На этих моделях команда провела полногеномные скрининги с использованием технологии коротких палиндромных повторов, регулярно расположенных группами (CRISPR). Это метод, который позволяет точечно выключать или изменять гены и смотреть, какие из них необходимы клетке для выживания.
Исследователи проверили тысячи генов и выявили почти 1400, которые важны для жизни опухолевых клеток. Одним из главных результатов стало то, что мелкоклеточные опухоли из разных органов — лёгкого, предстательной железы и яичника — демонстрировали общую зависимость от E2F3.
Когда уровень E2F3 снижали в клетках с потерей RB, опухоли переставали активно делиться, хуже формировали клеточные скопления, а в некоторых случаях клетки погибали.
По словам Оуэна Н. Витте (Owen N. Witte), RB и E2F3 не делают одно и то же, но вместе создают для раковой клетки критически важную систему. Потеря одного элемента может быть переносимой, а потеря обоих резко нарушает рост опухоли.
Почему старые препараты снова заинтересовали учёных
Прямых препаратов против E2F3 пока нет. П