Различия между суставами пальцев, возникающие ещё во время внутриутробного развития, могут частично определять, какие из них окажутся более восприимчивыми к воспалению при ревматоидном артрите. Исследователи обнаружили, что суставы, которые обычно поражаются при этом заболевании, уже до рождения отличаются по объёму синовиальной ткани и составу фибробластов. Однако работа не доказывает, что эти особенности сами по себе вызывают ревматоидный артрит.
Исследование провели специалисты Института ревматологии Кеннеди (Kennedy Institute of Rheumatology) при Оксфордском университете (University of Oxford) вместе с коллегами. Работа опубликована в журнале Nature Immunology.
Почему ревматоидный артрит поражает не все суставы одинаково
Ревматоидный артрит — иммунно-опосредованное воспалительное заболевание, при котором развивается хроническое воспаление синовиальной оболочки, выстилающей внутреннюю поверхность суставной капсулы. Со временем патологический процесс может повреждать хрящ, кость и окружающие ткани.
При этом воспаление распределяется по организму не случайным образом. Например, проксимальные межфаланговые суставы (PIP) — средние суставы пальцев — часто поражаются при ревматоидном артрите. Дистальные межфаланговые суставы (DIP), расположенные ближе к кончикам пальцев, напротив, обычно остаются относительно сохранными.
Авторы решили выяснить, существуют ли между этими суставами биологические различия ещё до появления заболевания.
Суставы сравнили на этапе внутриутробного развития
Учёные исследовали развивающиеся суставы пальцев человека на сроках 8–9 и 12–14 недель после зачатия. Для этого использовали несколько взаимодополняющих методов.
Секвенирование рибонуклеиновой кислоты (РНК) отдельных клеток позволило определить клеточные популяции и оценить активность генов в каждой из них. Пространственный анализ показал, где именно располагаются различные типы клеток, а рентгеновская томография высокого разрешения помогла изучить трёхмерное строение суставов.
В развивающейся суставной ткани преобладали стромальные клетки — клетки, формирующие структурную основу тканей. Среди них исследователи выделили разные популяции фибробластов и клеток, связанных с развитием хряща.
Особое внимание привлекли фибробласты, экспрессирующие ингибитор пептидазы 16 (peptidase inhibitor 16, PI16). Фибробласты — это клетки соединительной ткани, которые участвуют в поддержании структуры тканей и передаче сигналов между клетками.
В «уязвимых» суставах оказалось больше PI16-положительных фибробластов
Проксимальные межфаланговые суставы, которые впоследствии чаще поражаются при ревматоидном артрите, уже во внутриутробном периоде содержали больше PI16-положительных фибробластов по сравнению с дистальными межфаланговыми суставами.
Эти клетки преимущественно находились вокруг кровеносных сосудов и в областях формирующегося контакта сухожилий и связок с окружающими тканями.
Различия обнаружили не только на клеточном уровне. При трёхмерной визуализации исследователи установили, что в PIP-суставах объём синовиальной ткани был больше, а её пространственная организация отличалась от таковой в DIP-суставах.
Таким образом, два анатомически близких сустава ещё до рождения формируют разные клеточные и структурные микроокружения.
Клетки по-разному отвечали на сигналы воспаления
Исследователи также проверили, как PI16-положительные и PI16-отрицательные фибробласты реагируют на провоспалительные цитокины — сигнальные молекулы, с помощью которых клетки иммунной системы регулируют воспалительную реакцию.
Обе клеточные популяции демонстрировали общую воспалительную реакцию, но у PI16-положительных фибробластов дополнительно изменялась активность ряда биологических программ, связанных с иммунной регуляцией и организацией тканей.
По мнению авторов, сочетание расположения этих клеток около сосудов и особенностей их ответа на воспалительные сигналы может создавать условия, при которых воспалительный процесс легче закрепляется в определённом суставе.
«Мы обнаружили, что в суставах, которые обычно поражаются при ревматоидном артрите, уже до рождения присутствуют отличающиеся клеточные популяции», — пояснила один из первых авторов исследования, научный сотрудник Сара Дэвидсон (Sarah Davidson). По её словам, расположение и свойства PI16-положительных фибробластов позволяют предположить их возможное участие в формировании локальной восприимчивости к заболеванию.
Синовиальная оболочка может иметь несколько источников происхождения
Отдельная часть работы была посвящена развитию синовиальной выстилки — слоя клеток, непосредственно обращённого к суставной полости. Во взрослом суставе эти клетки, в частности, помогают вырабатывать вещества, необходимые для нормального скольжения суставных поверхностей.
Анализ клеточных траекторий показал, что клетки синовиальной выстилки, вероятно, могут формироваться из нескольких исходных популяций: как из клеток, связанных с зоной развивающегося хряща, так и из окружающих сустав фибробластов.
Исследователи также обнаружили возможную роль локальных условий, включая гипоксию — сниженное содержание кислорода в ткани — и сигналы факторов роста. В лабораторном эксперименте сочетание гипоксии и определённых сигнальных молекул усиливало признаки специализации фибробластов в направлении клеток синовиальной выстилки.
Эти результаты помогают понять, каким образом в процессе развития возникают специализированные клеточные ниши внутри сустава.
Что результаты говорят о ревматоидном артрите
Профессор трансляционной ревматологии Кристофер Бакли (Christopher D. Buckley) отметил, что избирательное поражение суставов при ревматоидном артрите известно давно, но причины такого распределения воспаления оставались неясными.
Новые данные поддерживают гипотезу, согласно которой восприимчивость сустава определяется не только системной активностью иммунной системы. Имеет значение и сама ткань, на которую направлено воспаление: количество определённых типов клеток, их расположение и сформировавшаяся ещё во время развития архитектура сустава.
Это согласуется с современным представлением о синовиальных фибробластах как об активных участниках воспалительного процесса. В тканях взрослых пациентов с ревматоидным артритом разные популяции этих клеток способны участвовать в привлечении иммунных клеток и повреждении суставных структур.
Исследование не означает, что судьба сустава определяется до рождения
Работу важно интерпретировать осторожно. Исследователи не наблюдали за людьми от внутриутробного периода до развития ревматоидного артрита и поэтому не могут показать, что обнаруженные клеточные различия непосредственно приводят к заболеванию спустя десятилетия.
Часть выводов о происхождении клеток основана на вычислительном анализе направлений их развития. Прямое прослеживание клеточных линий на протяжении жизни человека для такого исследования невозможно.
Кроме того, реакцию отдельных фибробластов на воспалительные сигналы изучали в лабораторных условиях. Это позволяет исследовать механизм, но не полностью воспроизводит сложную среду сустава человека с ревматоидным артритом.
Поэтому результаты следует рассматривать как свидетельство возможной врождённой тканевой предрасположенности, а не как доказательство того, что особенности эмбрионального развития заранее определяют развитие болезни.
Почему открытие важно
Работа предлагает объяснение давней особенности ревматоидного артрита: системное аутоиммунное воспаление может встречаться с неодинаковой «почвой» в разных суставах. Некоторые из этих различий, по-видимому, закладываются задолго до возникновения заболевания.
Если роль таких клеточных ниш подтвердят дальнейшие исследования, изучение фибробластов и механизмов формирования синовиальной ткани может помочь лучше понять, почему воспаление становится хроническим именно в определённых анатомических участках. Однако говорить о новом способе профилактики или лечения на основании этой работы пока рано.
Клиническое течение ревматоидного артрита зависит и от многих факторов, проявляющихся уже после развития заболевания: например, ранее МКБ-11 рассказывал, почему сниженная функция почек может быть связана с меньшей вероятностью достижения ремиссии при ревматоидном артрите.
Литература
Davidson S., Simone D., Jansen K., et al. The embryonic origins of site-specific arthritis // Nature Immunology. — 2026. — Vol. 27, No. 7. — P. 1390–1403. — DOI: 10.1038/s41590-026-02542-2.