Умеренное ограничение калорий в течение двух лет сопровождалось снижением активности одного из ключевых компонентов врожденного иммунитета у здоровых людей среднего возраста. Последующие эксперименты на мышах показали, что фрагмент белка комплемента C3a способен поддерживать возрастное хроническое воспаление, а его блокирование уменьшает этот процесс. Результаты помогают объяснить некоторые биологические эффекты ограничения калорий, но пока не доказывают, что подавление C3 может замедлить старение или продлить жизнь человека.
Исследование провели ученые Йельского университета (Yale University) и других научных центров. Работа опубликована в журнале Nature Aging.
Что искали исследователи
Ограничение калорий без недостатка питательных веществ увеличивает продолжительность жизни у ряда экспериментальных организмов. Однако выраженное сокращение рациона имеет и неблагоприятные последствия. У животных оно может нарушать рост и размножение и снижать устойчивость к инфекциям.
Поэтому исследователей интересуют клеточные и молекулярные механизмы, которые могли бы объяснить полезные эффекты умеренного ограничения калорий независимо от жесткой диеты.
Маниш Мишра (Manish Mishra), Хи-Хун Ким (Hee-Hoon Kim), Вишва Дип Диксит (Vishwa Deep Dixit) и их коллеги обратились к данным исследования Comprehensive Assessment of Long-Term Effects of Reducing Intake of Energy (CALERIE) — рандомизированного контролируемого исследования длительного ограничения энергетической ценности рациона.
Для нового анализа использовали образцы плазмы крови 42 здоровых людей среднего возраста без ожирения. В течение двух лет участники добились в среднем примерно 14-процентного ограничения калорийности рациона.
Исследователи изучили изменения большого числа белков крови с помощью протеомики — метода, позволяющего одновременно измерять множество белковых молекул и оценивать, как меняется их содержание.
В центре внимания оказалась система комплемента
Особое внимание ученых привлекла система комплемента — группа белков врожденного иммунитета, которая помогает организму распознавать и уничтожать инфекционные агенты и поврежденные клетки.
Один из ее центральных компонентов — белок комплемента C3. После его активации образуется, среди прочего, фрагмент C3a, способный влиять на иммунные клетки и усиливать воспалительные реакции.
После двух лет ограничения калорий у участников снижались несколько показателей активности системы комплемента. В частности, уменьшалось отношение C3a к C3, которое авторы использовали как один из признаков активации этого иммунного пути.
Изменения были связаны с уменьшением так называемого инфламмейджинга — хронического слабовыраженного воспаления, которое усиливается с возрастом и рассматривается как один из факторов развития ряда возраст-ассоциированных заболеваний.
При этом полученные у людей данные сами по себе показывали связь между ограничением калорий и изменением иммунных показателей, но не позволяли установить, играет ли C3a непосредственную причинную роль в возрастном воспалении. Этот вопрос исследователи проверяли уже в экспериментах на животных.
Источником C3 при старении оказалась жировая ткань
У мышей количество циркулирующего C3a увеличивалось с возрастом. Исследователи обнаружили, что важным источником возрастного повышения активности этой системы была висцеральная белая жировая ткань — жир, окружающий внутренние органы.
Это наблюдение оказалось примечательным, поскольку значительная часть белков системы комплемента синтезируется в печени. Однако C3 может вырабатываться и непосредственно в других тканях.
С помощью секвенирования рибонуклеиновой кислоты отдельных клеток исследователи установили, что значительный вклад в образование C3 в стареющей висцеральной жировой ткани вносит особая популяция возраст-ассоциированных макрофагов.
Макрофаги — клетки врожденного иммунитета, которые поглощают микроорганизмы и клеточный мусор, но одновременно регулируют воспаление и состояние тканей.
C3a поддерживал воспалительную активность макрофагов
Дальнейшие эксперименты позволили проследить механизм действия C3a.
В макрофагах этот фрагмент связывался со своим рецептором C3AR1 и активировал сигнальный путь, включающий внеклеточно регулируемую киназу (extracellular signal-regulated kinase, ERK). В результате клетки усиливали образование воспалительных цитокинов — сигнальных молекул, регулирующих иммунную реакцию.
Таким образом формировалась своеобразная петля положительной обратной связи: макрофаги производили компонент комплемента, а образующийся C3a через собственный рецептор дополнительно поддерживал воспалительную активность этих клеток.
Авторы рассматривают этот механизм как один из возможных компонентов хронического воспаления при старении.
Блокирование C3a уменьшало воспаление у старых мышей
Чтобы проверить причинную роль этого механизма, исследователи подавили действие C3a у старых мышей.
Введение непосредственно в жировую ткань нейтрализующего антитела, специфичного к C3a, уменьшало признаки возрастного воспаления. Это уже экспериментальное свидетельство того, что активность системы C3a действительно может участвовать в поддержании воспалительного состояния у мышей, а не просто сопровождать его.
Дополнительные эксперименты также показали более низкую активность C3a в двух моделях мышей, у которых генетические изменения связаны с увеличением продолжительности здоровой жизни: при повышенной экспрессии фактора роста фибробластов 21 и при отсутствии фосфолипазы A2 группы VII.
В совокупности эти результаты указывают на C3a как на потенциальное звено между состоянием обмена веществ, иммунной системой и возрастным воспалением.
Эффект не сводился только к снижению массы тела
Ограничение калорий обычно приводит к похудению, поэтому возник вопрос, не объясняются ли изменения системы комплемента исключительно уменьшением количества жировой ткани.
Однако в анализе участников CALERIE исследователи не обнаружили связи между изменением индекса массы тела и снижением показателей системы комплемента.
Авторы считают, что это может указывать на специфическое влияние ограничения калорий на состояние жировой ткани, которое не полностью определяется потерей веса.
Тем не менее такой анализ не доказывает, что все выявленные иммунные эффекты полностью независимы от изменений массы или состава тела. Для этого потребуются дополнительные исследования с соответствующим дизайном.
Пока речь не идет о лекарстве против старения
Полученные результаты делают систему комплемента потенциальной мишенью для изучения механизмов возрастного воспаления. Некоторые препараты, подавляющие компоненты этой системы, уже применяются в медицине по определенным показаниям, поэтому авторы рассматривают возможность изучения подобных подходов в контексте старения.
Однако перенос этих результатов в клиническую практику требует особой осторожности.
Система комплемента необходима для нормальной иммунной защиты. Ее чрезмерное подавление может нарушить способность организма противостоять инфекциям и вызвать другие неблагоприятные эффекты. Кроме того, в исследовании не проверяли, продлевает ли блокирование C3 или C3a жизнь людей и предотвращает ли возрастные заболевания.
Человеческая часть работы включала лишь 42 участника и была направлена прежде всего на выявление молекулярных изменений после ограничения калорий. Причинный механизм исследовали преимущественно на мышах и клеточных моделях.
Поэтому результаты не означают, что препараты против C3 следует использовать для профилактики старения или что людям необходимо резко ограничивать калорийность питания. Работа прежде всего раскрывает один из возможных механизмов, связывающих обмен веществ, жировую ткань и иммунное старение, и определяет направление для будущих клинических исследований.
Литература
Mishra M., Kim H.-H., Youm Y.-H., Gonzalez-Hurtado E., Zaitsev K., Dlugos T., Shchukina I., Gliniak C., Ravussin E., Mohanty S., Shaw A. C., Scherer P. E., Artyomov M. N., Dixit V. D. Exoproteome of calorie-restricted humans identifies complement deactivation as an immunometabolic checkpoint reducing inflammaging // Nature Aging. 2026. Vol. 6, No. 5. P. 1064–1078. DOI: 10.1038/s43587-026-01107-0. PubMed.