Исследование специалистов Стэнфордского университета (Stanford University) и Университета Мюнстера опубликовано в журнале Science. Старшим автором работы стала Катрин Андреассон (Katrin I. Andreasson), ведущим автором — Ютин Джесси Тан (Yuting Jessy Tan).
Работа сочетала эксперименты на молодых и старых мышах, генетическое выключение определённого рецептора в иммунных клетках, применение экспериментального ингибитора, клеточные опыты и анализ данных о клетках печени человека.
Макрофаги перестают эффективно убирать стареющие нейтрофилы
Нейтрофилы — самые многочисленные лейкоциты крови и одна из первых линий защиты от инфекции. Они живут недолго: после выполнения своей функции или естественного старения эти клетки необходимо быстро удалить.
Значительная часть нейтрофилов утилизируется в печени, селезёнке и костном мозге. Эту работу выполняют в том числе тканевые резидентные макрофаги — долгоживущие иммунные клетки, постоянно находящиеся внутри определённых органов.
Поглощение и удаление погибающих либо повреждённых клеток называется эффероцитозом. Он необходим для поддержания нормального состояния тканей: если клеточный «мусор» задерживается, он может способствовать воспалению и повреждению окружающих клеток.
Исследователи обнаружили, что с возрастом способность тканевых макрофагов поглощать стареющие нейтрофилы ухудшалась. В результате такие нейтрофилы накапливались в крови и тканях старых мышей.
Особенно выраженные изменения наблюдались в печени, селезёнке и костном мозге, хотя признаки накопления нейтрофилов обнаруживались и в других органах.
В центре механизма оказался рецептор EP2
Исследователи связали снижение функции макрофагов с простагландином E2 (PGE2) — сигнальной молекулой, участвующей, среди прочего, в регуляции воспаления и боли.
Эффект простагландина E2 зависит от того, с каким рецептором на поверхности клетки он взаимодействует. В новой работе внимание было сосредоточено на рецепторе EP2.
С возрастом активность системы PGE2–EP2 увеличивалась. Сильная стимуляция EP2 нарушала энергетический обмен тканевых макрофагов и снижала их способность поглощать стареющие нейтрофилы.
Так могла формироваться петля положительной обратной связи: макрофаги хуже очищали ткани, стареющие нейтрофилы накапливались, воспаление усиливалось, а функции макрофагов продолжали ухудшаться.
Удаление EP2 сохранило более молодые признаки сразу в нескольких органах
Чтобы проверить причинную роль этого механизма, исследователи использовали генетически модифицированных мышей. Ген рецептора EP2 можно было выключить именно в тканевых резидентных макрофагах.
Учёные сравнивали молодых мышей в возрасте 6–8 месяцев, обычных старых животных в возрасте 23–25 месяцев и старых мышей, у которых EP2 в тканевых макрофагах был генетически удалён значительно раньше.
Выключение рецептора восстанавливало способность макрофагов поглощать нейтрофилы. У старых животных с отключённым EP2 количество стареющих нейтрофилов в органах оставалось ближе к показателям молодых мышей.
Эффект не ограничивался иммунными показателями. У таких животных было меньше висцерального жира, лучше сохранялась мышечная масса и снижались признаки возрастного ухудшения функций сердца и других органов.
Воспаление уменьшалось в крови, печени, толстой кишке, сердце, почках и гиппокампе — области головного мозга, важной для памяти и пространственной ориентации.
Память и физическая форма старых мышей тоже сохранялись лучше
Животные с выключенным EP2 лучше справлялись с тестами на скорость движения, равновесие и силу передних конечностей.
Различия были заметны и в когнитивных тестах. Старые мыши без EP2 в тканевых макрофагах лучше ориентировались в лабиринтах и запоминали ранее встречавшиеся объекты, чем обычные животные того же возраста.
Протеомный анализ — одновременное измерение большого числа белков — также выявил системный эффект. Исследователи нашли 71 белок крови, содержание которого заметно менялось при обычном старении. У старых мышей без EP2 в макрофагах показатели 59 из них оставались ближе к уровню молодых животных.
Многие из этих белков были связаны с печенью, что указывает на важную роль этого органа в системных возрастных изменениях.
Экспериментальный препарат подействовал даже у уже старых мышей
Генетическое вмешательство, начатое в молодом возрасте, само по себе мало похоже на потенциальное лечение человека. Поэтому исследователи провели ещё один эксперимент.
Обычным 22-месячным мышам в течение двух месяцев вводили экспериментальный препарат, блокирующий EP2.
После лечения общее количество нейтрофилов и число стареющих нейтрофилов приблизились к показателям более молодых животных. В клеточных экспериментах ингибирование EP2 также улучшало способность макрофагов поглощать и разрушать старые нейтрофилы.
Это особенно важно для интерпретации результатов: вмешательство воздействовало на уже сформировавшиеся возрастные изменения, а не только предотвращало их появление с молодого возраста.
Тем не менее препарат остаётся экспериментальным. Одобренных лекарственных средств, предназначенных для избирательного подавления EP2 с целью воздействия на старение, сейчас нет.
Почему обычные противовоспалительные препараты — не замена
Некоторые широко применяемые нестероидные противовоспалительные препараты уменьшают образование простагландинов, включая PGE2. Однако из результатов исследования не следует, что такие лекарства способны замедлять старение.
Простагландины выполняют множество нормальных физиологических функций, а PGE2 взаимодействует не только с EP2, но и с другими рецепторами, эффекты которых могут существенно отличаться.
Авторы поэтому рассматривают более точное подавление EP2 как потенциально перспективный подход. Но безопасность длительной блокады этого рецептора и её влияние на здоровье человека ещё необходимо установить.
Самостоятельный приём аспирина или других противовоспалительных препаратов «для замедления старения» результатами этой работы не обоснован.
Что обнаружили в клетках печени человека
Исследователи также проанализировали крупный массив данных о клетках молодой, старой и больной человеческой печени.
С возрастом там наблюдались те же общие тенденции, что и у мышей: увеличивалось накопление нейтрофилов с признаками старения, ухудшались показатели работы тканевых макрофагов и повышалась активность EP2. В поражённой болезнью печени изменения были ещё заметнее.
Это повышает биологическую значимость результатов, поскольку механизм не ограничивался исключительно лабораторными мышами.
Однако человеческая часть исследования была наблюдательной. Учёные не блокировали EP2 у людей и не проверяли, улучшает ли такое вмешательство состояние органов, физическую работоспособность, память или продолжительность жизни.
Поэтому терапевтический эффект у человека остаётся гипотезой.
Один механизм старения, но не единственная его причина
Исследование показывает, что нарушение взаимодействия двух типов иммунных клеток может вносить значительный вклад в хроническое возрастное воспаление.
Это явление часто называют инфламмейджингом — устойчивым слабовыраженным воспалением, усиливающимся с возрастом и связанным с развитием многих возраст-ассоциированных заболеваний.
Однако старение — сложный биологический процесс, который нельзя свести к одному рецептору или одному типу иммунных клеток. В нём участвуют изменения ДНК, митохондрий, обмена веществ, межклеточной коммуникации, стволовых клеток и многих других систем.
Новая работа выявляет один потенциально обратимый механизм внутри этой сложной сети, но не устанавливает универсальную «главную причину» старения человека.
Практический вывод
Для читателя результаты пока не меняют существующих медицинских рекомендаций. Блокаторы EP2 не являются одобренной терапией старения, а эксперимент с мышами нельзя переносить на людей без клинических исследований.
Главная практическая ценность работы — в новом направлении поиска лекарств. Если будущие исследования подтвердят, что безопасное избирательное подавление EP2 улучшает удаление стареющих нейтрофилов и у человека, такой подход потенциально можно будет изучать для профилактики или лечения отдельных возраст-ассоциированных нарушений.
При этом вмешательство в воспалительные процессы требует особой осторожности: иммунная система необходима для защиты от инфекций и восстановления тканей, поэтому простое «подавление воспаления» не обязательно полезно.
О другом возможном механизме возрастного хронического воспаления — системе комплемента и её связи с обменом веществ — ранее рассказывалось в материале «Ограничение калорий снизило активность системы комплемента, связанной с хроническим воспалением при старении».
Литература
Tan Y. J., Conley T. E., Yao F., García-Marqués F. J., Akinyemi D. E., Dinh V. V., Wang Q., Bermudez A., Kim J., Belk J. A., Soehnlein O., Pitteri S. J., Andreasson K. I. Restored clearance of senescent neutrophils by tissue-resident macrophages limits organ aging // Science. — 2026. — Vol. 393, No. 6808. — Article eaea3075. — DOI: 10.1126/science.aea3075.
Tan Y. J., Conley T. E., Yao F., García-Marqués F. J., Akinyemi D. E., Dinh V. V., Wang Q., Bermudez A., Kim J., Belk J. A., Soehnlein O., Pitteri S. J., Andreasson K. I. Restored clearance of senescent neutrophils by tissue-resident macrophages limits organ aging // PubMed. — PMID: 42462036.